妊娠合并溶血性贫血的诊断及治疗

妊娠合并溶血性贫血的诊断及治疗作者：黄婷婷 刘淮作者单位：330006 南昌市，江西省妇幼保健院妇产科【摘要】 溶血性贫血是常见的遗传性疾病。随着医疗水平的提高，越来越多的妊娠合并溶血性贫血患者被发现。故如何高效地诊断并治疗此类患者，减少母婴并发症的发生是临床医生需要关注的重要问题。【关键词】 贫血, 溶血性； 妊娠并发症, 血液； 地中海贫血【Abstract】 Hemolytic anemia is the common genetic disease. With the improvement of medical treatment, more and more gravidas with hemolytic anemia are found. Therefore, clinician should pay attentions to how to effectively diagnose and treat the hemolytic anemia in pregnancy, which is in order to reduce the maternal and neonatal complications.【Key words】 Anemia, hemolytic; Pregnancy complications, hematologic; Thalassemia溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）是指红细胞遭破坏后寿命缩短，而骨髓造血代偿能力不足的一类贫血。溶血性贫血的临床表现各有其特点，主要为贫血及溶血相关症状。由于妊娠期免疫状态改变、激素水平及生理变化(血容量增加、血液稀释、血液高凝状态)［1］，使得妊娠合并溶血性贫血并发症增加，且增加其诊断和治疗的难度。临床上多数溶血性贫血患、发病率较低，目前国内外尚缺乏各类溶血性贫血在妊娠期保健及诊治的规范。对于合并溶血性贫血孕妇，如何加强孕期保健与管理，掌握恰当的治疗指征、合适的围分娩期处理，最大程度上降低母婴并发症是妇产科医师面临的挑战。目前溶血性贫血的分类存在多样化，临床上较为常见的分类是：（1）红细胞内部异常所致的溶血性贫血：①遗传性血红蛋白病：地中海贫血；②遗传性红细胞内酶缺乏：葡萄糖6磷酸脱氢酶（glucose 6phosphatedehydrogenase，G6PD）缺乏症；③遗传性红细胞膜结构与功能缺陷：遗传性球形细胞增多症（HS）；④获得性红细胞膜锚连膜蛋白异常：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。（2）红细胞外部因素所致的溶血性贫血：①免疫因素：自身免疫性溶血性贫血（温抗体型或冷抗体型）；②化学因素；③感染因素；④物理与机械因素。现就常见的妊娠合并溶血性贫血诊断和治疗进行讨论。一、妊娠合并地中海贫血地中海贫血(Thalassemia)简称“地贫”，又称为海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血，是一种常染色体隐性单基因遗传病［2］，在我国南方特别是广东、广西、海南等地区发生率高。其主要病理学基础是珠蛋白基因突变或缺失使血红蛋白四聚体中的珠蛋白肽链合成减少或缺乏从而导致血红蛋白不稳定、红细胞破坏，表现为临床症状轻重不等的慢性进行性溶血性贫血。01地贫的分型及遗传方式根据珠蛋白肽链合成障碍的不同，地贫可分为不同类型，临床上较为常见的是α地贫及β地贫等［3］。α地贫分4型：（1）静止型α地贫，基因型为（α/αα）或（αＴα/αα）。（2）标准型α地贫：基因型为（/αα）或（α/α）。（3）HbH病。（4）Bart′s水肿胎。HbH病和Bart′s水肿胎是重度α地贫的两种类型，均可导致胎儿宫内贫血、水肿，甚至胎死宫内。β地贫分3型：（1）轻型：临床可无症状。（2）中间型：贫血重度。（3）重型：贫血严重，有黄疸，肝脾肿大等临床表现。重型β地贫胎儿在孕期常无特殊表现，出生后与正常新生儿也无异常，但出生后3～6个月开始出现贫血，且呈进行性加重，须靠频繁的输血维持生命［4］，多于未成年夭折，从而给家庭以及社会带来严重的精神压力以及经济负担。能够存活并耐受妊娠及分娩的地贫患者主要是静止型及轻型。轻型地贫患者在妊娠期可无明显临床症状，中间型和重型地贫患者可有重度贫血表现，继而孕期发生心功能受损、代谢紊乱、血栓形成和输血等风险增加［2］；由于抵抗力低下，妊娠合并地中海贫血孕妇对分娩、手术和麻醉等耐受能力降低，容易出现胎儿窘迫、失血性休克、感染等，且胎儿发生流产、早产、胎儿生长受限等风险增加；当夫妇均为地贫携带者时，有生育重度地贫儿的风险，具体遗传方式为［5］：如夫妇均为/αα，则每次妊娠有１/４的机会生育水肿胎；如夫妇一方是/αα，另一方是α/α，每次妊娠有１/2的机会生育HbH病胎；如夫妇一方是/αα，另一方是α/αα，每次妊娠有１/４的机会生育HbH病胎；如夫妇一方是/αα，另一方是αＴα/αα，每次妊娠有１/４的机会生育HbH病胎；夫妇双方都是轻型β地贫携带者，每次妊娠有１/４的机会生育重型β地贫儿。故对于妊娠合并地贫孕产妇除需关注贫血及其特征性变化对妊娠结局的不良影响外，相关的产前筛查及产前诊断也非常重要［6］。2诊断地贫的筛查诊断主要依靠临床表现及实验室检查，当患者为地贫携带者时可无临床表现，这时实验室检查显得尤为重要，目前地贫的检查方法主要有以下几种：血细胞分析监测、红细胞渗透脆性试验、血红蛋白分析、基因诊断和DNA序列测序法［7］。基因诊断包括：（1）缺失型α地贫的基因诊断主要采用：①跨越断裂点的PCR扩增法（gapPCR）；②Southern印迹结合限制性内切酶谱分析法；③聚合酶链反应（PCR）技术及多重连接酶依赖探针扩增技术（MLPA）。（2）非缺失型α地贫及β地贫的基因诊断主要采用：①PCR结合等位基因特异寡核苷酸（ASO）探针斑点杂交，反向斑点杂交（PCRRDB）；②PCR结合限制性内切酶酶谱分析（PCRRFLP）；③多重扩增不应突变系统（ARMS）。DNA序列测序法为基因诊断的金标准，可检测其它PCR方法的准确性及发现某些未知突变。3产前诊断对已知是地贫携带者婚配且已怀孕的家庭需进行产前诊断。产前诊断方法有两种：有创性产前诊断有创性产前诊断，为目前产前诊断最常见的方法；采集胎儿的附属物(如绒毛、羊水或脐带血)进行产前诊断。无创性产前诊断无创性产前诊断，为目前研究热点，即通过采集母体静脉血分离出胎儿游离DNA后进行产前诊断，但该技术要求较高，故临床应用受到限制，临床相关报道较少。但目的均为及时发现地贫儿，必要时终止妊娠。随着医疗水平提高，植入前产前诊断(preimplantation genetic diagnosis, PGD)在优生优育上有明显优势。PGD指胚胎在植入前进行地贫诊断，选择正常胚胎细胞植入母体。地贫PGD自开展以来，国外已陆续有文献报道［8］，国内罕见。PGD为需要体外受精的地贫携带夫妇提供很好的选择。4治疗由于妊娠期的生理性贫血建议孕妇常规补充叶酸和铁。地贫孕妇因长期慢性溶血、铁利用障碍、肠道铁吸收增加等原因，妊娠早期与其他地贫患者一样有铁负荷过重。但随着孕周增大，胎儿生长发育需要消耗孕妇体内的铁，则极易引起妊娠期缺铁性贫血。故多数学者主张轻度地贫孕妇孕中期开始常规补充铁剂，但具体剂量需通过监测血红蛋白及血清铁蛋白调整。重度地贫女性孕前明显铁过载表现，应在孕中期开始给予去铁胺螯合治疗［9］。有学者［10］指出血红蛋白＜100 g/L是妊娠妇女胎儿低出生体重和早产的一个独立危险因素。随着孕期贫血程度的进展，部分地贫孕妇需要进行输血治疗［11］，但多次输血可能在孕妇体内产生相关抗体，故应充分评估利弊。妊娠期的血液高凝状态及地贫妇女血液中异常的循环红细胞会活化内皮细胞产生促凝作用，故地贫孕妇临床上多用肝素或低分子肝素预防血栓形成，对于已行脾切除术的地贫孕妇给予一定量的阿司匹林也可预防血栓形成［12］。就目前多国临床研究表明，地中海贫血孕妇较正常孕妇发生不良妊娠结局的风险是否增加仍存在争议。地中海贫血的孕妇其分娩方式的选择需个体化，剖宫产应有明确的产科指征。二、妊娠合并葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖6磷酸脱氢酶（glucose6phosphate dehydrogenase，G6PD）是红细胞内戊糖磷酸途径的限速酶，在糖代谢中起重要作用，并调节谷胱甘肽还原与氧化平衡，从而抵御红细胞氧化应激反应［13］。本病通常表现为先天性非球形细胞性溶血性贫血I型、蚕豆病、药物或感染诱发的溶血性贫血及新生儿黄疸［14］。在我国G6PD缺乏症是南方地区人群中常见的血液遗传病之一，临床表现相对复杂，常见的是黄疸和贫血，最常见的病因是食用蚕豆及其制品。有学者［15］指出G6PD缺乏症女性生育率可能下降，妊娠早期自然流产的发生率增加。也有学者［16］指出孕妇G6PD缺乏症可能增加子痫前期的风险。G6PD缺乏症的实验室检查方法包括：（1）定性检测法：①高铁血红蛋白还原试验；②荧光斑点试验；③硝基四氮唑蓝纸片法。（2）定量检测法：①红细胞海因小体计数；②G6PD活性测定。（3）基因检测法：目前报道较多的：①高通量DNA测序；②变性高效液相色谱法(DHPLC)；③多色探针荧光PCＲ熔解曲线法(MMCA)。G6PD缺乏症是位于X染色体上基因突变的不完全显性遗传病。理论上,女性G6PD缺乏症纯合子极为少见，主要为杂合子。G6PD缺乏症杂合子女性一般无特殊临床表现，但怀孕时有1/2的概率生育G6PD缺乏症的后代，且孕期如接触蚕豆或氧化性药物时可诱发急性溶血性贫血，从而增加流产、死胎、新生儿黄疸乃至核黄疸发生的风险。G6PD缺乏症孕妇治疗无特异性，主要是寻找病因，对症支持治疗的同时进行换血治疗。目前多主张孕妇适当运动，营养均衡，提高机体抵抗力，常规于产前4周口服小剂量苯巴比妥，可有效降低新生儿黄疸发生率。对育龄夫妇进行婚前指导，婚前和产前筛查，减少及预防G6PD缺乏症患儿出生，做到早发现、早诊断、早预防、早治疗，从而提高优生优育水平。三、妊娠合并遗传性球形细胞增多症遗传性球型细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是一种红细胞膜蛋白基因异常所致的遗传性溶血性贫血［17］，75%为常染色体显性遗传和25%常染色体隐性遗传。其临床特征为不同程度的溶血性贫血与球形红细胞增多、间歇性黄疸、脾肿大，常见胆石症。基于血红蛋白水平，网状细胞增多程度和胆红素水平，HS可分为轻、中、重度［17］。HS并发脾肿大、溶血危象，能够足月妊娠的病例在国内外文献中罕见报道。（一）HS诊断HS临床表现有贫血症状，实验室检查网织红细胞计数及红细胞平均血红蛋白浓度增加，在外周血涂片见球形红细胞，胆红素及乳酸脱氢酶水平升高，红细胞平均体积降低等，渗透性脆性试验增强。确诊试验为聚丙烯酰胺凝胶电泳分析(SDSPAGE)。（二）治疗轻度HS患者不需要治疗；中度患者给予叶酸5 mg/d，对症支持治疗并定期观察；重度患者需要频繁的血液学监测和脾切除。有研究表明，大部分遗传性球形红细胞增多症不增加妊娠期并发症，只有约1/3未进行脾切除的HS孕妇会出现严重并发症，如溶血危象，所以脾切除对于患有HS的女性来说至关重要，妊娠前应先行脾切除手术［18］。妊娠期合并HS首选孕中期行脾切除，多数学者推荐首选腹腔镜，因术后疼痛和肠梗阻减少，住院时间短，恢复快。妊娠期进行脾切除存在风险，如严重脓血症、对母亲和胎儿的围手术期并发症及血栓形成等，故应严格掌握适应证，且适时终止妊娠。四、妊娠合并阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是由于位于X染色体上体细胞PIGA基因突变所导致的获得性造血干细胞克隆性疾病［19］。其发病机制包括造血干细胞PIGA基因突变，使血细胞膜糖化磷脂酰肌醇（glycophosphatidyl inositol, GPI）锚合成部分或完全障碍，导致造血细胞表面GPI锚连膜蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而导致红细胞破坏，发生血管内溶血。（一）阵发性睡眠性血红蛋白尿的特点及对孕产妇与围产儿的危害本病特点是急慢性溶血导致的阵发性血红蛋白尿，严重贫血，感染，出血及血栓形成。妊娠期纤溶系统失衡使血液处于高凝状态，故妊娠合并PNH发生血栓风险增加，导致孕产妇及围产儿发病率和死亡率增加［20］。阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者与不孕、自然流产或稽留流产、胎儿生长受限、早产、妊娠期高血压疾病、特别是与早发型子痫前期有关。（二）实验室检查PNH的实验室检查结果包括：血象中全血细胞减少，骨髓象三系细胞增生活跃，血片中可见红细胞碎片，游离血红蛋白升高，结合珠蛋白降低，血红蛋白尿，尿含铁血黄素阳性。既往以酸溶血（Ham）试验、蔗糖溶血试验和热溶血试验及蛇毒因子溶血试验阳性为PNH诊断标准，随着科学进步，通过流式细胞术检测外周血细胞GPI锚连膜蛋白CD55和CD59含量为诊断PNH最敏感的检测［21］。（三）孕前咨询与治疗PNH女性患者在备孕期应做好孕前咨询，结合年龄、整体健康状况、血栓病史、溶血和骨髓衰竭的程度、尤其是血小板减少及PNH克隆的大小综合考虑是否适合妊娠，妊娠合并PNH的孕妇，缺乏特效的治疗方法，治疗主要以输红细胞和血小板改善贫血和预防出血等对症支持治疗为主。输血时由于血浆中含有促进溶血的补体成分，有加重溶血风险，故应严格掌握适应证，目前主张输去血浆并经盐水洗涤3次的红细胞。妊娠合并PNH应适当的补充铁剂及叶酸。虽然预防性抗凝在妊娠中的作用还没有被系统地研究，鉴于妊娠期间血栓形成的高风险，目前仍建议整个孕期使用治疗量低分子肝素至产后6周［22］。目前对于糖皮质激素、雄激素和补体抑制剂治疗溶血效果存在争议。重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体(eculizumab)为基于红细胞溶解的靶向治疗，eculizumab可稳定血红蛋白水平，减少血管内溶血、血栓事件和输血需求，从而减少PNH女性妊娠期和产后并发症的风险［23］。然而，在妊娠期间使用eculizumab治疗PNH患者的临床信息是有限的。五、妊娠合并自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是一种罕见的由自身抗体或补体介导血红细胞破坏的溶血性贫血，它的影响主要是成年人，估计每年发病率为1～3/100 000［24］。（一）AIHA的类型与临床表现AIHA分为原发性和继发性，各约占50%，继发性可能与感染、肿瘤、药物、结缔组织病和妊娠等有关［25］。根据抗体作用于红细胞时所需温度不同，可分为温抗体型、冷抗体型和兼有温、冷抗体的混合型。妊娠合并自身免疫性溶血性贫血临床上不多见，临床表现与一般贫血类似，主要表现为头晕、虚弱等贫血症状和发热、腰痛、酱油色尿等溶血症状。（二）诊断妊娠合并AIHA的诊断除了细致的临床病史和详细的体格检查，还包括以下实验室检查：血常规主要表现为红细胞减少、血红蛋白减低，红细胞大小不等，常见球形红细胞和有核红细胞，乳酸脱氢酶增加，间接胆红素水平增加，低血清结合珠蛋白和直接Coomb′s阳性。直接Coomb′s阳性可能是由于红细胞表面IgG和（或）补体C3的存在。（三）治疗AIHA有4种治疗策略［26］：（1）免疫抑制剂治疗或免疫调节疗法（在大多数情况下推荐，主要是泼尼松）；（2）基础疾病的治疗（化疗、手术、药物）；（3）消除药物或其他原因（药物引起的AIHA等）；（4）输血。应用大剂量丙种球蛋白治疗AIHA，但价格昂贵，故一般不推荐应用，除非危及生命的急性溶血或危象时可试用［27］。目前没有既定的标准完全缓解AIHA。妊娠合并AIHA首先应积极寻找病因，治疗原发病，结合原发病轻重及个人体质情况，适时终止妊娠。由于妊娠合并慢性溶血性贫血患者常有叶酸缺乏，建议给予小剂量叶酸维持治疗。肾上腺皮质激素为妊娠合并AIHA的首选药物，泼尼松为例，开始时剂量应充足，予1.0~1.5 mg/(kg·d)，减量不宜太快，当血红蛋白升至10 g/dl，每周减10~15 mg至20~30 mg/d，再1~2周减5 mg至15 mg/d，此后每2周减2.5 mg，直至停药。对极严重溶血性贫血患者可输洗涤红细胞，补充造血物质及其他支持治疗等。由于妊娠合并AIHA病因的高度复杂性和异质性，临床医生必须仔细评估患者个人情况，制定最佳的治疗方法。综上所述，由于女性妊娠时特殊生理改变，不仅增加溶血性贫血的诊治难度，而且严重影响母胎结局。临床上，缺乏妊娠合并各类溶血性贫血前瞻性、大样本研究，且无相关诊治规范指南。故妊娠合并溶血性贫血需要多学科(产科、血液科、新生儿科和重症监护病房等)医生密切合作，制定最佳孕期管理及治疗方案，从而降低孕产妇及围产儿死亡率，改善妊娠结局。参 考 文 献［1］ 梁梅英, 徐雪. 妊娠合并血液系统疾病孕期保健及诊治中应关注的问题［J/CD］. 中华产科急救电子杂志, 2015, 4(1): 14.［2］ Hanprasertpong T, Koranantakul O, Leetanaporn R, et al. Pregnancy outcomes amongst thalassemia traits［J］. Arch Gynecol Obstet, 2013, 288(5): 10511054.［3］ Charoenboon C, Jatavan P, Traisrisilp K, et al. Pregnancy outcomes among women with betathalassemia trait［J］. Arch Gynecol Obstet, 2016, 293(4): 771774.［4］ Kolokairinou EM. The experience of betathalassaemiaand its prevention in Cyprus［J］. Med Law, 2008, 27(4): 825841.［5］ 潘石蕾, 黄郁馨. 妊娠合并地中海贫血［J/CD］. 中华产科急救电子杂志, 2015, 4(1): 2831.［6］ 王乐乐, 刘慧姝. 妊娠合并地中海贫血［J］. 中国实用妇科与产科杂志, 2015, 31(12): 10901095.［7］ Ip HW, So CC. Diagnosis and prevention of thalassemia［J］. Crit Rev Clin Lab Sci, 2013, 50(6): 125141.［8］ Lam KW, Jiang P, Liao GJ, et al. Noninvasive prenataldiagnosis of monogenic diseases by targetedmassively parallel sequencing of maternal plasma:application toβthalassemia［J］. Clin Chem, 2012, 58(10): 14671475.［9］ Diamantidis MD, Neokleous N, Agapidou A, et al. Iron chelation therapy of transfusiondependent βthalassemia during pregnancy in the era of novel drugs: is deferasirox toxic［J］. Int J Hematol, 2016, 103(5): 537544.［10］ Hannah Cohen, Hatrick O′Brien. Disorders of thrombosis and hemostasis in pregnancy［M］. 2nd ed. London: Springer International Publishing, 2015: 343363.［11］ Origa R, Piga A, Quarta G, et al. Pregnancy and betathalassemia thalassemia: an Italian multicenter experience［J］. Haematol, 2010, 95(3): 376381.［12］ Naik RP, Lanzkron S. Baby on board: what you need to know about pregnancy in the hemoglobinopathies［J］. Hematol Am Soc Hematol Educ Program, 2012, 2012: 208214.［13］ von Seidlein L, Auburn S, Espino F, et al.Review of key knowledge gaps in glucose6phosphate dehydrogenase deficiency detection with regard to the safe clinical deployment of 8aminoquinoline treatment regimens: a workshop report［J］. Malar J, 2013, 12: 112.［14］ 胡玉婷, 陈松长, 罗玉琴, 等. 罕见G6PD缺乏症合并21三体综合征的分子遗传学研究［J］. 中国优生与遗传杂志, 2014, 22(7): 911.［15］ Joseph Rodgers, HansPeter Kohler. The biodemography of human reproduction and fertility［M］. New York: Springer US, 2003: 201208.［16］ Tsuzuki S, AkahiraAzuma M, Kaneshige M, et al. A Japanese neonatal case of glucose6phosphate dehydrogenase deficiency presenting as severe jaundice and hemolytic anemia without apparent trigger［J］. Springerplus, 2013, 2: 434.［17］ Christopher PC, Alfred PK, Ronald JS. Pediatric surgery［M］. Switzerland: Springer International Publishing, 2014: 293297.［18］ Allran CF, Weiss CA, Park AE. Urgent laparoscopic splenectomy in a morbidly obese pregnant woman: case report and literature review［J］. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2002, 6(12): 446447.［19］ Hannah Cohen, Hatrick O′Brien. Disorders of thrombosis and hemostasis in pregnancy［M］. 2nd ed. London: Springer International Publishing, 2015: 327342.［20］ Fieni S, Bonfanti L, Gramellini D, et al. Clinical management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pregnancy: a case report and updated review［J］. Obstet Gynecol Surv, 2006, 61(9): 593601.［21］ Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria［J］. Blood, 2005, 106(12): 36993709.［22］ Allen TK, George RB, Olufolabi AJ, et al. The management of cesarean delivery in a parturient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria complicated by severe preeclampsia［J］. Can J Anaesth, 2007, 54(8):646651.［23］ Miyasaka N, Miura O, Kawaguchi T, et al. Pregnancy outcomes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab: a Japanese experience and updated review［J］. Int J Hematol, 2016, 103(6): 703712.［24］ JaimePérez JC, RodríguezMartínez M, GómezdeLeón A, et al. Current approaches for the treatment of autoimmune hemolytic anemia［J］. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2013, 61(5): 385395.［25］ Genty I, Michel M, Hermine O, et al. Characteristics of autoimmune hemolytic anemia in adults: retrospective analysis of 83 cases［J］. Rev Med Interne, 2002, 23(11): 901909.［26］ Peter Valent,Klaus Lechner. Diagnosis and treatment of autoimmune haemolytic anaemias in adults: a clinical review［J］. Wien Klin Wochenschr, 2008, 120(56): 136151.［27］ Zanella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias［J］. Haematologica, 2014, 99(10): 15471554.黄婷婷, 刘淮. 妊娠合并溶血性贫血的诊断及治疗［J/CD］. 中华产科急救电子杂志, 2016, 5(2): 97101.投诉
泰州试管婴儿多少钱 (责任编辑：admin)